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Las proteínas E2A participan en la metástasis y resistencia a las terapias para el cáncer de mama

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CIBERONC · 22 julio 2021 08:00

Según investigadoras del CIBERONC, su eliminación ralentiza la aparición de carcinomas mamarios, aumenta la diferenciación tumoral y disminuye drásticamente la aparición de metástasis pulmonares.

El grupo del CIBERONC liderado en la actualidad por Gema Moreno y anteriormente por Amparo Cano, ambas de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBm) ha demostrado la participación de las proteínas E2A en la metástasis y resistencia al tratamiento de cáncer de mama mediante la regulación de la expansión de las células iniciadoras de tumores, la desdiferenciación tumoral y la activación de la proteína Snail1. Los resultados abren una nueva vía para el desarrollo de estrategias terapéuticas en el tratamiento del cáncer de mama.

El trabajo dirigido por Cano ha desarrollado un modelo de ratón modificado genéticamente para modular la expresión del gen E2A (que codifica para los factores E12/E47) en la glándula mamaria, y ha examinado la participación de estas proteínas en la generación y progresión de tumores de mama inducidos por la activación del oncogén viral PyMT (Polyoma Middle T).

Los resultados muestran cómo la eliminación de E2A ralentiza la aparición de carcinomas de mama, aumenta la diferenciación tumoral y disminuye drásticamente la aparición de metástasis pulmonares. La ausencia de E2A en las células tumorales también induce una mayor sensibilidad a determinadas terapias, como los inhibidores de PARP-1.

“El estudio de los mecanismos por los que las proteínas E2A promueven la malignidad de carcinomas de mama nos ha permitido demostrar que modulan la expansión de células iniciadoras de tumores y activan la expresión del gen Snail1, al mismo tiempo que contribuyen a mantener un fenotipo de desdiferenciación basal”, explica Cano, que ha dirigido el estudio junto a Celia López-Menéndez, primera autora del artículo, publicado en Cancer Research.

De forma relevante, los resultados obtenidos en los modelos preclínicos, han sido corroborados en tumores humanos. El análisis de la expresión de E2A y Snail1 ha mostrado que ambos genes se expresan conjuntamente en carcinomas de mama de fenotipo basal, un subtipo de tumor muy agresivo para el que no existen terapias dirigidas. “La modulación por parte de E2A de la respuesta a los inhibidores de PARP-1 en células de carcinomas basales pone de manifiesto su potencial utilización como nueva diana terapéutica” afirman los autores.

Mientras que hay abundante información sobre la implicación de Snail1 en el proceso de transición epitelio mesénquima (EMT) y la metástasis, la participación de los factores E2A es mucho menos conocida. El grupo ya había mostrado previamente la participación de los factores E2A en la EMT y su expresión en carcinomas de mama del subtipo basal pero se desconocia su relación con Snail1. La conexión funcional entre los factores E2A y Snail1, descrita en el presente trabajo, revela un nuevo mecanismo de regulación jerárquica entre ambos factores de EMT de potencial interés terapéutico para el tratamiento de los tumores basales de mama.

Referencia: Cancer Res. 2021;canres.2685.2020. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-2685

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